Krvožilni sistem
Pri sesalcih, tako kot pri pticah, sta desna in leva prekata srca popolnoma ločena, tako da so pljučni (pljučni) in sistemski (telesni) obtok popolnoma neodvisni. Oksigenirana kri prispe v levi atrij iz pljuč in preide v levi prekat, od koder jo skozi aorto prisili v sistemski obtok. Deoksigenirana kri iz tkiv se skozi veliko veno, vensko kavo, vrne v desni atrij in se skozi pljučno arterijo črpa v pljučno kapilarno dno.
Med vretenčarji je krčenje srca miogeno ali ga ustvarjajo mišice; ritem je lasten vsem srčnim mišicam, v miogenih srcih pa srčni spodbujevalnik izhaja iz srčnega tkiva. Srčni spodbujevalnik pri sesalcih (in tudi pri pticah) je podolgovata masa specializiranih celic, imenovanih sinoatrično vozlišče, ki se nahaja v desnem atriju v bližini stičišča s kavo vene. Val vzbujanja se širi iz tega vozlišča v atrioventrikularno vozlišče, ki se nahaja v desnem atriju v bližini dna interatrijskega septuma. Od tega trenutka vzbujanje poteka vzdolž atrioventrikularnega snopa (njegovega snopa) in vstopi v glavno maso srčnega tkiva vzdolž drobnih vej, Purkinjevih vlaken. Homeostatična ali stabilna kontrola srca z nevroendokrini ali drugimi povzročitelji se posreduje prek lastne kontrolne mreže srca.
Kri zapusti levi prekat skozi aorto. Aorta sesalcev je neparna struktura, ki izhaja iz levega četrtega aortnega loka primitivnega vretenčarja. Ptice na drugi strani ohranjajo desni četrti lok.
Obtočni sistem tvori kompleksno komunikacijsko in distribucijsko mrežo do vseh fiziološko aktivnih tkiv telesa. Za vzdrževanje aktivne fiziologije višjih vretenčarjev (glej tudi endotermo) je potrebna stalna in bogata oskrba s kisikom. Pri tej funkciji je pomembna učinkovitost štirisarnega srca. Kisik prenašajo specializirane rdeče krvne celice ali eritrociti, kot pri vseh vretenčarjih. Pakiranje pigmenta hemoglobina, ki vsebuje kisik, v eritrocite ohranja viskoznost krvi minimalno in s tem omogoča učinkovito cirkulacijo, hkrati pa omejuje mehansko obremenitev srca. Eritrocit sesalca je visoko razvita struktura; njegova diskoidna, bikonkavna oblika omogoča največjo površino na enoto prostornine. Ko so zrele in funkcionalne, se rdeče krvne celice sesalcev enukletirajo (nimajo jedra).
Dihalni sistem
Tesno povezan z obtočilnim sistemom je prezračevalni (dihalni) aparat, pljuča in pripadajoče strukture. Prezračevanje pri sesalcih je edinstveno. Pljuča sama po sebi so manj učinkovita kot ptice, saj gibanje zraka sestoji iz ebb in toka, ne iz enosmernega kroga, zato vedno ostane preostali volumen zraka, ki ga ni mogoče izteči. Prezračevanje pri sesalcih poteka s pomočjo črpalke z negativnim tlakom, ki jo omogoči razvoj dokončne prsne votline z membrano.
Diafragma je edinstvena sestavljena struktura, sestavljena iz (1) prečnega septuma (stene, ki primitivno loči srce od splošnih notranjih organov); (2) pleuroperitonealni pregibi s stene telesa; (3) mezenterične gube; in (4) aksialne mišice, ki se vstavijo na osrednjo tetivo, ali diafragmatična aponeuroza.
Pljuča ležijo v ločenih nepredušnih oddelkih, imenovanih plevralne votline, ki jih ločuje mediastinum. Ko se poveča velikost plevralne votline, se pljuča razširijo in zrak pasivno teče. Povečanje plevralne votline nastane s krčenjem diafragme ali z dvigom reber. Sproščena diafragma se prekriva navzgor, ko pa je skrčena, se raztegne. Iztekanje je aktivno gibanje, ki nastane s krčenjem trebušnih mišic proti notranji strani.
Zrak običajno vstopi v dihalne prehode skozi nosnice, kjer se lahko segreje in navlaži. Prehaja nad koščeno nepce in mehko nebo ter vstopa v žrelo. V žrelu se križajo prehodi za zrak in hrano. Zrak vstopi v sapnik, ki se na ravni pljuč deli na primarne bronhije. Značilna značilnost sapnika številnih sesalcev je grk. Vokalne vrvice se raztezajo po grlu in jih vibrirajo s prisilnim izdihom, da oddajajo zvok. Laringealni aparat je lahko močno spremenjen za proizvodnjo zapletenih vokalizacij. V nekaterih skupinah, na primer opice, ki se valijo, je hyoidni aparat vgrajen v organ, ki proizvaja zvok, kot resonančna komora.
